您当前位置: 永丰国际 >> 开奖结果>> 传奇娱乐开户官网 - 《自然》子刊:PD-1抗体竟还会杀死T细胞!科学家发现,PD-1抗体会引起没活化完全的T细胞失能、死 >> 文章内容
传奇娱乐开户官网 - 《自然》子刊:PD-1抗体竟还会杀死T细胞!科学家发现,PD-1抗体会引起没活化完全的T细胞失能、死
发布日期:  2020-01-10 11:41:19 

传奇娱乐开户官网 - 《自然》子刊:PD-1抗体竟还会杀死T细胞!科学家发现,PD-1抗体会引起没活化完全的T细胞失能、死

传奇娱乐开户官网,免疫学家samir n. khleif团队的研究,着实让我大吃一惊。

他们发现[1],pd-1抗体竟然会对没有被肿瘤相关抗原激活,或者激活不充分的杀伤性t细胞下手,导致这些细胞功能紊乱,最终抑制有抗肿瘤活性t细胞的抗癌能力,甚至杀死这些能抗癌的t细胞。

而之前已经有大量的研究表明,在很多肿瘤患者体内,存在大量没有被肿瘤相关抗原激活,或者激活不充分的杀伤性t细胞[2-4]。

难怪pd-1抗体对那么多癌症患者无效。

khleif团队的这个重要研究成果发表在著名期刊《自然·免疫学》上。在这个研究中,他们还发现,在pd-1抗体治疗的同时,如果给肿瘤小鼠足够的抗原刺激,例如抗癌疫苗治疗,就可以解除肿瘤对pd-1抗体的耐药性。但是,在pd-1抗体治疗之后再使用抗癌疫苗治疗则无效,甚至连抗癌疫苗的抗癌效果都被消解了。

“这个研究最让我们惊讶的地方在于,抗癌药物pd-1抗体竟然也有可能会耍流氓,并一手造成最终的治疗失败”,khleif教授在接受采访时说[5]。

samir n. khleif教授

khleif教授是研究抗癌疫苗(肿瘤特异性抗原)的专家。为了解决大部分癌症对pd-1抗体的耐药性,他的团队尝试将抗癌疫苗与pd-1抗体联合使用。

毕竟从理论上讲,抗癌疫苗可以增加杀伤性t细胞的抗原暴露和激活,而pd-1抗体可以解除肿瘤对免疫细胞的抑制[6]。把这两个疗法联合使用,确实是优势互补。

不过,khleif教授团队的vivek verma在做实验的时候,却在对pd-1抗体耐药的肿瘤小鼠模型上发现了一个奇怪的现象。

给小鼠单独注射pd-1抗体,与不治疗的对照组相比,杀伤性t细胞和抗原特异性杀伤性t细胞都没有显著的差异,小鼠的肿瘤也没啥变化。这个挺正常。毕竟耐药了。

给小鼠单独注射抗癌疫苗,小鼠体内的抗原特异性杀伤性t细胞数量增多了。这不难理解,疫苗发挥了自己作用。只不过抗癌效果不明显,而且小鼠的肿瘤没变化。而把疫苗和pd-1抗体同时注射给小鼠,抗原特异性杀伤性t细胞数量就更多了,小鼠的存活率明显提高了。说明二者的联合确实是增效的。

四组小鼠的肿瘤长势以及小鼠的存活率变化

最后一组先注射pd-1抗体,三天后再注射抗癌疫苗的小鼠出问题了。

小鼠的肿瘤生长失控了,pd-1抗体联合抗癌疫苗完全无效,就像没有接受治疗一样。

发现异常的verma,在其他pd-1抗体耐药的肿瘤小鼠模型上重做了一遍实验,结果一致。

这个意外让他意识到,这些肿瘤对pd-1抗体耐药,很有可能是杀伤性t细胞被抗原刺激不够造成的。这一点在随后的研究中得以证实,确实是pd-1抗体影响了没被抗原充分激活的t细胞,导致了肿瘤对pd-1抗体的耐药性。

这就是个大发现了,毕竟激活不充分的t细胞在各癌种中广泛存在。找出背后原因,就有望解决很大一部分患者的耐药问题。

既然推测问题出在t细胞上,那就得从这类细胞着手。

该图片由publicdomainpictures在pixabay上发布

verma先比较了只用抗癌疫苗,抗癌疫苗与pd-1抗体同时使用,以及先用pd-1抗体,再用抗癌疫苗,三种情况下小鼠体内t细胞的差异。他发现,在抗癌疫苗之前使用pd-1抗体,会导致小鼠体内总t细胞和抗原特异性t细胞的凋亡性死亡增加。而且这种凋亡可以持续到疫苗注射后的13天。在多种肿瘤模型中均可观察到这个现象。

而且verma还发现,t细胞的凋亡不是pd-1抗体激活活化诱导的细胞死亡(aicd),而极有可能是pd-1信号与tcr信号的串扰[7-9],导致t细胞功能紊乱,最终走向死亡。

那么pd-1抗体的使用,究竟对t细胞产生了怎样的影响呢?

该图片由allinonemovie在pixabay上发布

verma注意到,早在两年前,科学家在对pd-1抗体耐药的肿瘤中发现了一类cd38高表达的pd-1阳性杀伤性t细胞[10]。这群细胞会不会跟这个反常现象有关呢?

仔细一分析,verma发现,疫苗治疗之前接受pd-1抗体治疗的策略,确实会导致t细胞cd38表达的增加,无论是总的t细胞,还是抗原特异性t细胞,cd38的表达都会增加,而且这些t细胞即使在被抗原刺激后,也不能产生inf-γ。

而同时使用疫苗和pd-1抗体,cd38表达水平则会下降,pd-1阳性cd38高表达的抗原特异性t细胞也减少,抗原刺激之后,inf-γ大量产生。

还有个奇怪的现象是,cd38高表达的t细胞在被抗原刺激之后,会凋亡。

该图片由skeeze在pixabay上发布

为了进一步证实确实是cd38高表达的t细胞在捣鬼,verma又做了一个实验。

他先用pd-1抗体处理cd8阳性t细胞,然后用抗原处理,让这些免疫细胞里面出现大量cd38高表达杀伤性t细胞(大约占30%左右)。然后将这些免疫细胞均分两份,其中一份直接注射到肿瘤小鼠体内;另一份先清除里面的cd38高表达杀伤性t细胞,然后在注射到小鼠体内。

你猜猜verma发现了啥?清除cd38高表达杀伤性t细胞的那份展现出强烈的抗癌效果,活化的cd8阳性t细胞的抗癌活性都增强了。

这就证明cd38高表达杀伤性t细胞确实是内鬼。

那这种细胞的异常是cd38导致的么?还是说cd38只是个表象?

为了搞清楚cd38在其中的作用,verma用rna干扰技术消除了这群细胞的cd38,结果发现这些细胞重新获得增殖、激活和表达效应分子的能力。

这就表明这个cd38啊,它不仅仅是个告诉我们细胞废了的摆设,还是调节cd8阳性t细胞功能失调的关键。

证明cd38高表达细胞是捣乱分子的过程

不过,略显遗憾的是,khleif团队没有深入探讨cd38高表达t细胞是如何影响其他杀伤性t细胞的抗癌活性的。毕竟有它们在的话,即使有更多有抗癌活性的t细胞在场,抗癌效果也消失了。这究竟是怎么回事儿呢?恐怕还需要这个研究团队深入的探索。

对于这个问题,khleif团队有一些猜想。

他们认为,这可能是由于这些cd38高表达细胞发挥了主导战局的作用。也有可能是这些内鬼细胞通过消耗必需的营养物质,主动抑制了其他的有抗癌活性的t细胞[7];这又进一步导致大量的杀伤性t细胞因凋亡被激活而死亡[8]。

当然,这些都是根据之前研究成果做的猜测,具体原因还需要进一步探讨。

该图片由allinonemovie在pixabay上发布

最后,khleif团队在一个小型癌症队列中检验了他们的发现。

他们首先观察到的是,相比于pd-1抗体治疗效果好的患者,那些pd-1抗体治疗无效的患者体内cd38高表达杀伤性t细胞明显高很多。从数量上看,所有pd-1抗体治疗无效的患者肿瘤微环境中cd38高表达杀伤性t细胞都大于4%;而只有25%的pd-1抗体治疗效果好的患者体内有这么多异常t细胞。

如果以这个标准来判断pd-1抗体的疗效的话,灵敏度为100%,特异性为75%,roc曲线下面积为0.887。这表明cd38高表达杀伤性t细胞,有成为pd-1抗体疗效预后的生物标志物。而且,通过研究血液样本,他们甚至发现可以直接通过血液中单个核细胞(pbmcs)的cd38水平,就可以预测pd-1抗体的治疗效果。

部分机制图(acir.org)

总的来说,khleif团队认为,他们这个研究结果表明,杀伤性t细胞的初始状态,是影响pd-1抗体治疗效果主要原因。没有被抗原激活,或者激活不充分的cd8阳性t细胞,在接触pd-1抗体之后,会变成cd38高表达的无功能t细胞,使得肿瘤对pd-1抗体产生耐药性。

如果在pd-1抗体治疗前,适当地用抗癌疫苗处理,会解除肿瘤对pd-1抗体的耐药性。这也在一定程度上解释了,肿瘤突变负荷高的癌种,更有可能从pd-1抗体治疗中获益的原因。

这个发现也为pd-1抗体联合抗癌疫苗治疗的临床研究,提供了治疗策略:要首先使用抗癌疫苗,或者至少二者同时使用。

不过,由于疫苗的制备需要较长的时间,临床研究多是先用pd-1抗体治疗,再上抗癌疫苗。现在看来,该等还是得等一等。

最后在啰嗦一句:免疫治疗真是比我们想的要复杂的多得多。

编辑神叨叨

需要强调的是,本研究中使用的pd-1抗体不是已经上市的pd-1单抗,而是专门为做基础研究设计的鼠源pd-1单抗。

参考资料:

[1].vivek verma, rajeev k shrimali, shamim ahmad, et al. pd-1 blockade in subprimed cd8 cells induces dysfunctional pd-1+cd38hi cells and anti-pd-1 resistance[j]. nature immunology, 2019: 1231–1243.

[2].vonderheide r h. the immune revolution: a case for priming, not checkpoint[j]. cancer cell, 2018, 33(4): 563-569.

[3].vonderheide r h, domchek s m, clark a s, et al. immunotherapy for breast cancer: what are we missing?[j]. clinical cancer research, 2017, 23(11): 2640-2646.

[4].rizvi n a, hellmann m d, snyder a, et al. mutational landscape determines sensitivity to pd-1 blockade in non–small cell lung cancer[j]. science, 2015, 348(6230): 124-128.

[5].https://acir.org/weekly-digests/2019/august/the-timing-of-priming-and-pd-1-blockade

[6].kleponis j, skelton r, zheng l, et al. fueling the engine and releasing the break: combinational therapy of cancer vaccines and immune checkpoint inhibitors[j]. cancer biology and medicine, 2015, 12(3): 201-208.

[7].boussiotis v a. molecular and biochemical aspects of the pd-1 checkpoint pathway[j]. the new england journal of medicine, 2016, 375(18): 1767-1778.

[8].yokosuka t, takamatsu m, kobayashiimanishi w, et al. programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit t cell receptor signaling by recruiting phosphatase shp2[j]. journal of experimental medicine, 2012, 209(6): 1201-1217.

[9].pageon s v, tabarin t, yamamoto y, et al. functional role of t-cell receptor nanoclusters in signal initiation and antigen discrimination[j]. proceedings of the national academy of sciences of the united states of america, 2016, 113(37).

[10].philip m, fairchild l, sun l, et al. chromatin states define tumour-specific t cell dysfunction and reprogramming[j]. nature, 2017, 545(7655): 452-456.

本文作者 | biotalker

相关内容

热点新闻

Copyright©2003-2019 izhazylvanni.com All rights reserved. 永丰国际 版权所有